患者家屬自述：“我父親癌癥晚期，一線治療已經(jīng)耐藥了，沒(méi)有基因突變。醫(yī)生推薦最新的 PD-1 抑制劑免疫療法，聽(tīng)說(shuō)效果很好，但現(xiàn)在使用是否為時(shí)過(guò)早？有人建議嘗試其它治療方法，如果都無(wú)效，再改用免疫療法。”

我們經(jīng)常看到類(lèi)似的問(wèn)題：免疫療法應(yīng)該盡早使用還是作為最后手段？這個(gè)問(wèn)題過(guò)去很難回答，但隨著我們追蹤患者的時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)、數(shù)據(jù)越來(lái)越多，答案現(xiàn)在非常清楚：“如果條件允許，免疫療法不應(yīng)該留到最后，最好盡早使用！”

01 為什么免疫治療越早越好？

免疫療法的原理決定了免疫療法治療越早越好！

傳統(tǒng)的治療方法通常直接靶向癌細(xì)胞，如原發(fā)病灶的手術(shù)切除、放化療對(duì)癌癥細(xì)胞的直接殺傷、阻斷癌細(xì)胞基因突變途徑的靶向藥物等。然而，免疫療法與它們不同，免疫療法通過(guò)解除免疫細(xì)胞的抑制或激活免疫細(xì)胞本身來(lái)間接殺死癌細(xì)胞。

免疫療法具有“長(zhǎng)效性”，專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)叫“生存拖尾效應(yīng)”，這意味著免疫療法一旦生效，就會(huì)持續(xù)生效，使患者獲得長(zhǎng)期的生存效益，并且與免疫療法能夠存活的年數(shù)密切相關(guān)。

產(chǎn)生這種效果的主要原因是免疫細(xì)胞的“記憶功能”。特別是免疫 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞在發(fā)揮作用后，一部分會(huì)發(fā)育為記憶性 T 細(xì)胞，當(dāng)腫瘤再次遇到記憶 T 細(xì)胞時(shí)，它們表現(xiàn)出強(qiáng)大而有效的免疫反應(yīng)，并可以在免疫監(jiān)測(cè)和殺死靶細(xì)胞方面發(fā)揮作用。帕博利珠單抗晚期黑色素瘤的長(zhǎng)期治療方案充分證明了這種“長(zhǎng)效性”，并在其他多項(xiàng)試驗(yàn)中繼續(xù)發(fā)揮作用。

因此，不管是短期殺死癌細(xì)胞，還是長(zhǎng)期控制腫瘤復(fù)發(fā)，有效免疫治療的必要條件都是健康的免疫系統(tǒng)。

什么時(shí)候免疫系統(tǒng)比較健康呢？當(dāng)然是越早越健康。

發(fā)表在國(guó)際期刊《Front Immunol》上的一篇綜述表明，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)會(huì)損害免疫系統(tǒng)的功能；放療和化療的使用對(duì)免疫系統(tǒng)也有抑制作用，降低免疫細(xì)胞的數(shù)量和腫瘤殺傷活性，這也是患者在接受常規(guī)治療后經(jīng)常變得虛弱的原因；此外，腫瘤患者心理負(fù)擔(dān)重，容易抑郁，也會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能減弱。

注：手術(shù)、放化療、抑郁都是導(dǎo)致免疫功能障礙的因素

許多患者在接受多次常規(guī)治療后，免疫細(xì)胞狀態(tài)已經(jīng)很差，很難通過(guò)免疫療法重新激活，導(dǎo)致效果不佳。

02 先用免疫治療患者總生存期更長(zhǎng)

面對(duì)癌癥，很多患者仍然是在束手無(wú)策之下才會(huì)選擇免疫治療。在手術(shù)、化療和靶向藥物之前應(yīng)用免疫療法真的會(huì)更好嗎？答案是肯定的。

發(fā)表在 JAMA ONC 雜志上的一篇經(jīng)典文獻(xiàn)對(duì)參與 25 項(xiàng)臨床試驗(yàn)大數(shù)據(jù)提供了確鑿證據(jù)，這些試驗(yàn)涉及 2 萬(wàn)多名非小細(xì)胞肺癌患者。

注：免疫治療與靶向治療不同順序用藥后療效的對(duì)比

（左為免疫治療，右為靶向治療）

從圖中可以看出，兩個(gè)靶向治療組的生存曲線非常相似，表明首先或之后使用靶向藥物對(duì)生存的影響相似，但免疫藥物完全不同。正如你所看到的，免疫治療試驗(yàn)組（先使用免疫藥物，失敗后再使用其他藥物）的總生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 30% 以上。這證明免疫藥物和靶向藥物是非常不同的，先用還是后用的有效性存在差異。早期使用免疫藥物更有利于生存。

許多臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健康患者使用免疫藥物更有效。例如，2016 年，在世界肺癌大會(huì)上宣布的 O 藥物臨床試驗(yàn)（代號(hào) CheckMate153）結(jié)果顯示，PS 0 或 PS 1 患者從免疫療法中獲益要比 PS 2 患者好得多。（ECOG PS，ECOG 身體狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分越低，身體狀況越好。）

注：身體狀況不同，免疫治療效果也不同

一般來(lái)說(shuō)，患者的身體狀況在后期會(huì)惡化，尤其是在使用化療和其他藥物時(shí)。三線治療的患者通常比一線或二線治療的情況更糟。這些數(shù)據(jù)也支持盡早使用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。此外，一些患者最終可能沒(méi)有機(jī)會(huì)嘗試其他藥物，這對(duì)快速發(fā)展的癌癥類(lèi)型尤為重要。比如統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)患者中 75%的 中晚期肺鱗癌會(huì)接受正規(guī)一線治療，但只有 28% 患者能用到二線治療，而有機(jī)會(huì)接受三線治療的則不到 5%。

03 免疫細(xì)胞與常規(guī)手段聯(lián)用，1+1>2

什么是免疫治療？

我們身體中的許多正常細(xì)胞都有突變的可能性，這意味著它們可能成為癌細(xì)胞。但我們大多數(shù)人不會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，因?yàn)槲覀兠總€(gè)人都有強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，可以監(jiān)測(cè)腫瘤并及時(shí)發(fā)現(xiàn)和消除病變的癌細(xì)胞。

然而，有些人的免疫系統(tǒng)存在先天缺陷，導(dǎo)致免疫力相對(duì)較低。此時(shí)，狡猾的腫瘤細(xì)胞會(huì)利用免疫系統(tǒng)中的漏洞，并隨著時(shí)間的推移逐漸發(fā)育和生長(zhǎng)。當(dāng)這些腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)成更大的腫瘤組織時(shí)，它們會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制物質(zhì)，如腫瘤標(biāo)志物，進(jìn)一步降低免疫功能，使腫瘤繼續(xù)發(fā)展和生長(zhǎng)。

一旦腫瘤形成，患者的免疫系統(tǒng)和抗腫瘤能力就會(huì)下降，而免疫療法就是幫助患者找到方法堵住自己的免疫漏洞，從而阻斷腫瘤。這是免疫療法的基本概念。

免疫治療的方法有哪些？

細(xì)胞因子藥物：

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞激活后產(chǎn)生的一些有效成分。這些成分可以激活免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，例如我們?cè)谂R床實(shí)踐中使用的白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素和胸腺肽屬于這類(lèi)物質(zhì)——通過(guò)制藥工藝純化制造出成品供癌癥患者使用。然而，這些細(xì)胞因子藥物半衰期短，尚未形成治療腫瘤的主力軍。

抗體藥物：

第二種免疫治療方法是抗體藥物。有許多類(lèi)型的抗體藥物用于治療腫瘤，如治療B細(xì)胞淋巴瘤的美羅華，治療結(jié)腸癌的貝伐單抗……它們是通過(guò)識(shí)別腫瘤上相對(duì)特異標(biāo)志，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)中的殺傷性細(xì)胞或補(bǔ)體把腫瘤直接消滅。這就是絕大多數(shù)抗體藥物治療腫瘤的原理。

最近最受歡迎的抗腫瘤明星藥物 PD-1 抗體也屬于抗體藥物的范疇。PD-1 抗體和其他抗體藥物的作用機(jī)制完全不同。狡猾的腫瘤可以通過(guò)產(chǎn)生一些抑制物質(zhì)來(lái)麻痹免疫系統(tǒng)，有些腫瘤甚至有特殊的武器。它的細(xì)胞膜上有一種名為 PDL-1 的分子，可以抵抗免疫細(xì)胞。腫瘤通過(guò) PDL-1 逐漸誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞上一種名為 PD-1 的分子的表達(dá)。一旦結(jié)合，它就會(huì)激活免疫細(xì)胞的自殺機(jī)制，導(dǎo)致它們失去攻擊腫瘤的能力。這就像汽車(chē)上的剎車(chē)，簡(jiǎn)單地說(shuō)，這意味著腫瘤細(xì)胞使用 PDL-1 對(duì) PD-1 施加剎車(chē)。

因此，科學(xué)家發(fā)明的 PD-1 抗體與免疫細(xì)胞的 PD-1 結(jié)合，相當(dāng)于松開(kāi)了剎車(chē)。此時(shí)，殺傷淋巴細(xì)胞將重新獲得殺傷腫瘤的能力，這是 PD-1 治療腫瘤機(jī)制的顯著差異。

大多數(shù)免疫療法的臨床副作用相對(duì)較小，但 PD-1 相對(duì)獨(dú)特，因?yàn)樗鼘?PD-1 抗體注射到身體激活的殺傷性免疫細(xì)胞中，使其可控性相對(duì)較弱。因此，一旦 PD-1 治療有效，患者的免疫系統(tǒng)就會(huì)被激活并釋放大量細(xì)胞因子，從而引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴實(shí)際上是一種嚴(yán)重的免疫或炎癥反應(yīng)。

免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間發(fā)生強(qiáng)烈火災(zāi)。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞發(fā)射的子彈之一，最初控制在一定范圍內(nèi)，并在不傷害平民的情況下巧合地殺死癌細(xì)胞。然而，如果戰(zhàn)斗過(guò)于激烈，火焰熊熊，流彈橫飛，就有可能燒毀房屋，殺死無(wú)辜的難民，甚至傷害自己的友軍。這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴，其中最重要的細(xì)胞因子是白介素-6、白介素-8、白介素-10、白介素-1 和干擾素α 等。因此，在使用 PD-1 的過(guò)程中，我們需要找到控制免疫激活引起的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的方法。當(dāng)然，接受 PD-1 抑制劑治療的患者經(jīng)歷細(xì)胞因子風(fēng)暴的情況相對(duì)罕見(jiàn)。

細(xì)胞治療：

免疫治療第三類(lèi)就是細(xì)胞治療。利用患者血液提取免疫細(xì)胞，在體外增殖，特異性培養(yǎng)，然后將其回輸?shù)饺梭w，以達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

我們體內(nèi)有許多抗腫瘤細(xì)胞成分，增加它們的數(shù)量也可以增強(qiáng)身體的抗腫瘤效果。同樣，免疫細(xì)胞治療對(duì)患者的身體狀況也有基本要求，這與培養(yǎng)細(xì)胞的最終數(shù)量和活性有關(guān)。

特異性細(xì)胞療法，如 CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等，目前大多處于安全性和有效性的初步研究中；廣譜性細(xì)胞療法，如 NK、CIK 和 DC-CIK，已經(jīng)研究了近三十年，有相對(duì)充分和徹底的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。NK、CIK、DC-CIK 細(xì)胞治療結(jié)合常規(guī)治療，可有效降低常規(guī)治療的副作用，促進(jìn)免疫細(xì)胞輸注，快速恢復(fù)免疫功能，有效清除殘留腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生存期，達(dá)到 1+1>2 的效果！

在過(guò)去的兩年里，有一種非常流行的細(xì)胞治療方法，叫做 CAR-T 技術(shù)，它是一種人工制造的殺傷細(xì)胞。我們知道，在殺死細(xì)胞時(shí)，它們需要能夠找到腫瘤的靶點(diǎn)，但在人類(lèi)免疫系統(tǒng)中，能夠準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤的靶細(xì)胞仍然非常少。因此，科學(xué)家們正在考慮有沒(méi)有可能為這些殺傷細(xì)胞配備一雙眼睛、裝上一根天線，以更準(zhǔn)確地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，從而提高殺傷的準(zhǔn)確性和效率。因此，科學(xué)家們將能夠識(shí)別 B 細(xì)胞的抗體或 TCR 基因蛋白裝載到殺傷細(xì)胞中，以治療難治性淋巴瘤，并通過(guò)臨床試驗(yàn)取得了巨大成功。因此，CAR-T 技術(shù)已經(jīng)成為細(xì)胞治療的一個(gè)非常重要的分支。

發(fā)表在《Oncotarget》上的一項(xiàng)薈萃分析研究總結(jié)了中國(guó)人群中 29 項(xiàng) CIK/DC-CIK 細(xì)胞治療臨床研究的結(jié)果。DC-CIK 免疫療法用于 20 項(xiàng)試驗(yàn)，其余 9 項(xiàng)試驗(yàn)使用 CIK 細(xì)胞，共納入 2610 例結(jié)直腸癌患者，1300 例接受 CIK/DC-CIK 聯(lián)合一線化療，1310 例患者接受單純化療。

在 29 項(xiàng)研究中，接受聯(lián)合治療的患者（聯(lián)合組）的總生存率（OS）和無(wú)病生存率（DFS）高于單獨(dú)接受化療的患者（單獨(dú)化療組）。聯(lián)合組患者的完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低。在 CIK/DC-CIK 處理后，CD3+、CD3-CD56+、CD3+CD56+ 和 CD16+CD56+ 細(xì)胞的百分比和 CD4+/CD8+ 比值顯著增加，有助于提高患者的抗腫瘤能力。

大數(shù)據(jù)顯示，將一線化療與免疫細(xì)胞相結(jié)合，可以有效增強(qiáng)患者的抗腫瘤能力，提高患者的生活質(zhì)量，顯著提高病情緩解率和疾病控制率，具有良好的治療效果。

細(xì)胞采集和回輸?shù)臅r(shí)間越早，自體免疫細(xì)胞的活性就越強(qiáng)，聯(lián)合使用效果最好。我們中國(guó)人勤儉節(jié)約，把好事存到最后的習(xí)慣性思維未必是正確的選擇。請(qǐng)相信科學(xué)，相信統(tǒng)計(jì)，積極預(yù)防和抗擊癌癥，不要錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)！

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