癌癥Ⅱ級(jí)防治講究“三早”——早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。 世界衛(wèi)生組織（WHO）明確指出：早期發(fā)現(xiàn)是提高癌癥治療率的關(guān)鍵。只要早期發(fā)現(xiàn)，90% 的癌癥完全可以治愈。

瘤之所以可怕，就是因?yàn)樗哂袠O強(qiáng)的侵襲性、轉(zhuǎn)移性，尤其發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，死亡率非常高。專家指出，我國(guó)八成左右的腫瘤患者死于手術(shù)、放化療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。如何防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是每個(gè)患者都非常關(guān)心的問(wèn)題。

臨床上用于腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的主要手段是腫瘤標(biāo)志物檢查和影像學(xué)檢查。

腫瘤標(biāo)志物檢查的問(wèn)題是不具有特異性。炎癥、藥物、進(jìn)補(bǔ)、息肉、增生等因素均可能引起腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的升高。更嚴(yán)重的問(wèn)題是不是所有惡性腫瘤細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生并釋放標(biāo)志物，經(jīng)常遇到很多患者已經(jīng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，但腫瘤標(biāo)志物依然正常。

由于傳統(tǒng)篩查方法存在局限性，影像學(xué)檢查的主要問(wèn)題在于時(shí)間滯后。當(dāng) CT 檢查提示異常時(shí)，通常意味著復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移已達(dá)到一定嚴(yán)重程度了。 故而存在這樣一種殘酷現(xiàn)象：腫瘤發(fā)現(xiàn)即中晚期，此時(shí)僅不到 15％ 的治愈率！

明明是一個(gè)器官發(fā)生癌變

為什么其他器官或組織

也跟著“叛變了”

攻城略地是癌細(xì)胞的特長(zhǎng)

一旦突破上皮組織和結(jié)締組織之間

一層叫基底膜的屏障

它就可以肆意侵襲轉(zhuǎn)移了

到底是誰(shuí)在作怪

才使得癌變發(fā)生轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞從惡性腫瘤原發(fā)部位脫落

進(jìn)入血液循環(huán)

轉(zhuǎn)移到身體其他組織或器官后

像種子在土壤中生根發(fā)芽

形成轉(zhuǎn)移灶

最后長(zhǎng)成新的腫瘤

不過(guò)別擔(dān)心

我們有“利器”

可以更好地

將癌癥扼殺在搖籃之中

它就是“循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)”

01 什么是循環(huán)腫瘤細(xì)胞？

1869 年，澳大利亞籍醫(yī)生 Ashworth 首次提出循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating Tumor Cell，簡(jiǎn)稱 CTC）的概念。1976 年 Nowell 將 CTC 的定義修正為：來(lái)源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤，獲得脫離基底膜的能力并入侵通過(guò)組織基質(zhì)進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞。目前 CTC 是指存在于外周血中的各類腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱。

大量研究表明，CTC 以不同形態(tài)存在于外周血中，既有游離的單個(gè) CTC，也有聚集成團(tuán)的細(xì)胞團(tuán)（Circulating Tumor Microemboli，簡(jiǎn)稱 CTM）。腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入外周血循環(huán)的過(guò)程中會(huì)發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變（Epithelial Mesenchymal Transition，簡(jiǎn)稱 EMT），故 CTC 存在不同類型，包括上皮細(xì)胞表型、間質(zhì)細(xì)胞表型和上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞混合表型。CTM 和間質(zhì)細(xì)胞表型 CTC 具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能。 

02 循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)意義

• 預(yù)后評(píng)估

  晚期惡性腫瘤患者治療在不同階段的 CTC 數(shù)目和類型變化，具有重要的預(yù)后提示價(jià)值。CTC 檢測(cè)作為一種實(shí)時(shí)的血液檢測(cè)，可隨時(shí)輔助評(píng)估預(yù)后。

• 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)與監(jiān)控

  CTC 作為對(duì)血液中即時(shí)存在的腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)，可評(píng)估根治性術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)數(shù)量變化進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、周期性監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

• 療效監(jiān)測(cè)

  CTC 的動(dòng)態(tài)變化可反映治療效果。同時(shí)因其無(wú)創(chuàng)便捷的特性可對(duì)包括術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療、晚期放化療、靶向治療、生物免疫治療等在內(nèi)的各階段治療進(jìn)行即時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)治療效果，不僅可以實(shí)時(shí)快速判斷療效，還可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生。

• 輔助診斷

  對(duì)尚未完善病理診斷的患者，CTC 可聯(lián)合影像學(xué)、血清學(xué)作為輔助判斷病灶良惡性的指標(biāo)。同時(shí)，CTC 可彌補(bǔ)現(xiàn)有傳統(tǒng) TNM 分期的不足，提示早期微轉(zhuǎn)移的存在風(fēng)險(xiǎn)，為臨床診療策略與個(gè)體化診療方案提供參考。

• 高危篩查

  大量研究表明，腫瘤發(fā)展的任何一個(gè)階段，以早期癌變細(xì)胞形式存在的染色體異常細(xì)胞可能脫落入血液。異常細(xì)胞入血時(shí)間如果在原發(fā)灶尚未形成之前（即癌前病變期），開(kāi)展 CTC 可早于影像學(xué)診斷結(jié)果，更容易實(shí)現(xiàn)腫瘤早診斷早治療的目的。

03 CTC 檢測(cè)能夠替代影像檢查和病理活檢嗎？

CTC 檢測(cè)不能替代影像檢查和病理活檢。影像檢查是臨床用于評(píng)估腫瘤大小、部分等重要臨床信息的最直接的技術(shù)手段。病理活檢是臨床公認(rèn)的對(duì)于腫瘤類型的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

CTC 檢測(cè)反映的是當(dāng)前腫瘤的活躍程度和侵襲性，與影像檢查結(jié)果和病理活檢結(jié)果是從不同角度反映了腫瘤患者的疾病狀態(tài)，在腫瘤相關(guān)的參考與判斷中，三者互為補(bǔ)充。

04 CTC 檢測(cè)與血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)有何區(qū)別

血清腫瘤標(biāo)志物指的是存在于血清中的，由腫瘤組織釋放的某類糖類抗原或多肽類物質(zhì)，常見(jiàn)的有 AFP、PSA、CEA、CA125 等。血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)雖然是常規(guī)檢測(cè)，但這些標(biāo)記物都是由腫瘤組織分泌或者代謝產(chǎn)生的，只是間接反映了腫瘤組織的存在及其它一些特征，而且有時(shí)其它非腫瘤的疾病，包括一些炎癥，也會(huì)造成血清腫瘤標(biāo)志物的升高。

CTC 直接來(lái)源于腫瘤組織，因此更為直接地反映了腫瘤的存在，也比血清腫瘤標(biāo)志物攜帶了更多的腫瘤信息，臨床應(yīng)用的范圍也更大。在臨床研究中就曾發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌的患者中雖然已發(fā)生了腫瘤的轉(zhuǎn)移和惡化，但是血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)均為正常，而在患者的外周血中持續(xù)性地檢測(cè)到 CTC，其數(shù)量隨著病情的變化也出現(xiàn)了相應(yīng)的變化。

05 CTC 檢測(cè)的適用人群

• 重視自我健康管理者；

• 擔(dān)心自己患癌的人；

• 有癌癥家族史的人；

• 體重超標(biāo)的人；

• 常處于高輻射或高污染等惡劣環(huán)境中的人；

• 免疫力低下的人；

• 經(jīng)手術(shù)、化療、用藥等治療后，需監(jiān)控療效或病情的癌癥患者。

06 CTC 檢測(cè)的適用癌種

經(jīng)臨床驗(yàn)證，適用于 18 種易入血實(shí)體腫瘤，具體癌種如下：

肺癌 前列腺癌 胃癌 結(jié)直腸癌 食管癌 肝癌 膽管癌 胰腺癌 腦膠質(zhì)瘤 腎癌 鼻咽癌 膀胱癌 乳腺癌 宮頸癌 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 骨肉瘤 黑色素瘤

07 CTC 相關(guān)指南與共識(shí)

• 2010 年，美國(guó) AJCC 指南（第七版），首次把 CTC 列入 TNM 分期系統(tǒng)，作為一個(gè)新的 M 分期（遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移）標(biāo)準(zhǔn)，列為 cM0（i+）分期，出現(xiàn)在 M0 和 M1 之間。

• 2017 年，NCCN 乳腺癌臨床實(shí)踐指南（v3 版），正式引入 cM0（i+）分期。再次確認(rèn)了引入 CTC 完善腫瘤分期系統(tǒng)的重要意義。

• 2018 年，美國(guó) AJCC 指南（第八版），將 CTC 列為繼 ER/PR、HER2、Ki67 和腫瘤組織學(xué)分級(jí)四項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)之后的又一項(xiàng)乳腺癌預(yù)后評(píng)估工具。CTC 已正式進(jìn)入腫瘤分期系統(tǒng)。

• 2018 年，液態(tài)活檢在臨床腫瘤診療應(yīng)用和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)踐中的專家共識(shí)，明確 CTC 循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的重要作用。

• 2019 年，NCCN 前列腺癌臨床實(shí)踐指南，新型激素療法（阿比特龍和苯甲酰胺）中，檢出 AR-V7 陽(yáng)性 CTC 的患者表現(xiàn)出優(yōu)越的無(wú)進(jìn)展生存性。

• 2019 年，CSCO 乳腺癌診療指南，CTC 首次正式寫(xiě)入中國(guó)指南，明確 CTC 預(yù)后判斷、疾病監(jiān)期、病理診斷等臨床價(jià)值。

• 2019 年，食管鱗狀細(xì)胞癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2019），CTC 可作為術(shù)前患者判斷預(yù)后的因素，也可作為化療或化放療后判斷療效指標(biāo)。

• 2020 年，中國(guó)進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南 2020（CABC3），確認(rèn)了 CTC 的重要作用。

• 2020 年，肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)（2020版），明確了 CTC 在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防和治療方面的意義。

• 2021 年，CSCO 前列腺癌診療指南 2021、CSCO 小細(xì)胞肺癌診療指南 2021、CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南 2021、CSCO 乳腺癌診療指南 2021 等，均明確 CTC 預(yù)后判斷、疾病監(jiān)期、病理診斷等臨床價(jià)值。

07 CTC 臨床案例

病例一：惡性尿路上皮癌的提早發(fā)現(xiàn)

患者簡(jiǎn)介：

? 患者王XX，2014 年 9 月，初診為尿路上皮息肉

CTC 檢測(cè)結(jié)果：

? 存在大量典型 CTC，并檢測(cè)到 CTM

CTC 檢測(cè)結(jié)果分析：

? CTM 及大量 CTC 的發(fā)現(xiàn)是罹患腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)因素

2014 年 10 月復(fù)查結(jié)果判斷為：

? “右側(cè)輸尿管腫瘤，傾向尿路上皮癌，免疫組化提示：尿路上皮癌（WHO 低級(jí)別為主，灶區(qū)高級(jí)別），臨床診斷為"惡性尿路上皮癌"。2014 年 11 月手術(shù)切除。

病例二：結(jié)直腸癌 ⅡB 期術(shù)后化療效果跟蹤

患者簡(jiǎn)介：

? 結(jié)直腸癌 ⅡB 患者孫XX，診斷結(jié)論：T4NO0，局部侵犯漿膜。2015 年 2 月行根治術(shù)切緣 RO，術(shù)后采血進(jìn)行 CTC 檢測(cè)。

CTC 檢測(cè)結(jié)果（3 月）：TC=14，CTM=18；CTC 總數(shù)＞1000

CTC 檢測(cè)結(jié)果分析：

? 術(shù)后 1 個(gè)月檢測(cè)出較多數(shù)量的 CTC 和 CTM，提示患者有較大風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移

2015 年 3 月術(shù)后，開(kāi)始 FOLFOX 化療方案（2 個(gè)療程）。2015 年 5 月，再次進(jìn)行 CTC 檢測(cè)。CTC 檢測(cè)結(jié)果：CTC=4，CTM=3，CTC 總數(shù)為 25 個(gè)

CTC 檢測(cè)結(jié)果分析：

? 輔助化療后 CTC 數(shù)量顯著下降，提示化療效果較好，但患者 CTC 總數(shù)仍然出于高位，提示患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)依舊存在。CT 結(jié)果提示有肝臟轉(zhuǎn)移，進(jìn)行 MRI 復(fù)查后確認(rèn)轉(zhuǎn)移灶。

結(jié)論：CTC 檢測(cè)有效提示了患者的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，比腫瘤標(biāo)志物靈敏度更高。

08 CTC 檢測(cè)

檢測(cè)流程：采集血樣?樣本收集?樣本稀釋?分離染色?制片?讀片

CTC 檢測(cè)結(jié)果陰性就意味著沒(méi)有問(wèn)題了嗎？

腫瘤本身的生長(zhǎng)發(fā)展是處于一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過(guò)程的。在惡性腫瘤發(fā)展的早期階段或者是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期階段，腫瘤體積較小，向血液中播散 CTC 細(xì)胞也是隨機(jī)性的，因此這個(gè)時(shí)候患者血液中 CTC 的數(shù)量是呈現(xiàn)出一定的波動(dòng)性的，存在 CTC 檢測(cè)結(jié)果為陰性的可能。

為什么有的 IV 期（晚期患者）沒(méi)有檢出 CTC？

IV 期反映的是癌癥細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官或者區(qū)域，形成影像上可見(jiàn)的病灶，而 CTC 反映的是當(dāng)前腫瘤以及腫瘤細(xì)胞的侵襲性和活躍程度，這兩者反映的是腫瘤的兩個(gè)不同的屬性。

有些已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（IV期）的患者，其外周血中無(wú)法檢出或者檢出很少的 CTC，提示其當(dāng)下的腫瘤組織活躍程度較低，侵襲性也較低，對(duì)于治療的反應(yīng)較好，相應(yīng)的預(yù)后會(huì)比同處于 IV 期而 CTC 檢出較多的患者要好得多。

也有些已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（IV期）的患者，其預(yù)后甚至比一些 III 期的患者要好，這也說(shuō)明了患者的腫瘤分期和患者的預(yù)后并不是百分之百對(duì)應(yīng)的。從過(guò)去的檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，IV 期患者的 CTC 檢出頻率并不比一些 III 期患者高。

什么情況會(huì)導(dǎo)致 CTC 檢測(cè)失??？

操作標(biāo)準(zhǔn)要求使用 EDTA 真空抗凝管采集 5-10ML 靜脈外周血用于 CTC 檢測(cè)，采集后必須在一定時(shí)間內(nèi)完成檢測(cè)。血液一旦被抽出體外，很容易發(fā)生凝集。即便使用抗凝采血管，如果不及時(shí)安裝規(guī)定輕輕搖勻，使得血液和抗凝劑充分混合，或者將血液存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，都會(huì)因?yàn)檠簶颖灸鴮?dǎo)致檢測(cè)失敗。

晚期腫瘤患者的血液常常屬于高凝狀態(tài)，即使按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行采血、儲(chǔ)存，仍然會(huì)有部分樣本提前發(fā)生凝集而導(dǎo)致檢測(cè)失敗。臨床醫(yī)生在檢測(cè)前應(yīng)充分了解患者的血液凝集狀態(tài)，以評(píng)估患者是否適合進(jìn)行 CTC 檢測(cè)，或者先考慮進(jìn)行抗凝治療后再進(jìn)行檢測(cè)。

如果是因?yàn)橐馔獍l(fā)生血樣凝集而導(dǎo)致檢測(cè)失敗，應(yīng)考慮盡快再次采血進(jìn)行第二次檢測(cè)。

09 關(guān)于我們

天歲（廈門）生物科技集團(tuán)有限公司，坐落于美麗的國(guó)際旅游城市——廈門，是一家以細(xì)胞藥物研發(fā)、細(xì)胞藥物篩選、細(xì)胞檢測(cè)及輔助生殖新技術(shù)研究為重點(diǎn)方向的產(chǎn)學(xué)研一體化的高新技術(shù)企業(yè)。

公司擁有雄厚的技術(shù)實(shí)力、強(qiáng)大的科研團(tuán)隊(duì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲欣砟詈屯晟频墓芾眢w系，秉承“更懂國(guó)人更放心”的核心愿景，助推細(xì)胞技術(shù)和人類生命的健康發(fā)展。

設(shè)備介紹

技術(shù)介紹

技術(shù)優(yōu)勢(shì)

無(wú)創(chuàng) 靈敏 精準(zhǔn)：CTC 分型檢測(cè)只需 10ml 靜脈血，不會(huì)對(duì)患者造成任何副作用。CTC 分型檢測(cè)精確度達(dá)到從 25 億個(gè)正常血細(xì)胞中定位 1 個(gè) CTC 的水平。

快速 高效 全面：CTC 分型檢測(cè)可以再腫瘤治療的任何階段進(jìn)行，實(shí)時(shí)反映腫瘤動(dòng)態(tài)。CTC 分型檢測(cè)能捕獲各種類型的 CTC，并對(duì)獲取的 CTC 進(jìn)行基因分析，全方位指導(dǎo)腫瘤個(gè)體化治療。

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